A la lumière de symptômes évocateurs orientant vers une suspicion d'amylose cardiaque à transthyrétine, il est primordial de confirmer dans un premier temps l’absence d’amylose AL. Le diagnostic de l’amylose cardiaque de type AL est une urgence diagnostique et thérapeutique. Il implique la recherche d’une gammapathie monoclonale via la réalisation  d'un dosage des chaines légères libres, d'une électrophorèse et d'une immunofixation des protéines sériques et urinaires. En présence d’une gammapathie, le diagnostic nécessitera une biopsie pour retrouver des dépôts d’amylose, afin de réaliser son typage en immunohistochimie (marquage Kappa ou Lambda). Lors de cette confirmation histologique, il est conseillé de bien préciser à son laboratoire d’anatomie et de cytopathologie qu’on réalise une recherche d’amylose AL afin que l’ensemble des tests histologiques soient bien exécutés. Il est également nécessaire de prélever deux échantillons, un pour fixation et un pour congélation. En cas de doute sur le diagnostic à l’immunohistochimie, des techniques d’analyse tissulaire peuvent être nécessaires par spectrométrie de masse afin de déterminer la nature protéique de la fibrille amyloïde ou par immuno-microscopie électronique.^(1-3)

Après l'exclusion d'une gammapathie monoclonale, la scintigraphie osseuse va permettre de confirmer un diagnostic d’amylose cardiaque à transthyrétine. En effet en présence d’une scintigraphie révélant un score d’atteinte de grade 2 ou 3 le diagnostic d’amylose cardiaque peut être posé sans avoir à recourir à une confirmation histologique.^(1,2)
Lorsque le diagnostic d’ATTR-CM est posé, il sera alors nécessaire de réaliser un génotypage afin d’identifier si l’on est en présence d’une amylose d’origine sauvage ou héréditaire. En cas d’amylose héréditaire il pourra être proposé au patient une démarche de conseil génétique afin de tester les autres membres de sa famille.^(1,2)