Naviguer dans le paysage de l'amylose ATTR

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  • Physiopathologie
  • ATTR-CM
  • ATTR-PN
  • VIDÉO EXPLICATIVE
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Naviguer dans le paysage de l'amylose ATTR

Introduction

L’amylose à transthyrétine ou « amylose ATTR » est une maladie de dépôt dans laquelle des protéines dont la structure est instable se replient d’une manière anormale et s’agrègent pour former des fibrilles amyloïdes dérivées d’une protéine de transport, la transthyrétine.(1)

Il existe différents phénotypes d’amylose à transthyrétine :

  • Les  amyloses dites « héréditaires » peuvent se manifester avec des neuropathies et un phénotype « Neurologiques » (ATTR-PN), des cardiomyopathies et un phénotype « Cardiaques » (ATTR-CM) et enfin des phénotypes « Mixtes » qui se manifesteront par une neuropathie et une cardiomyopathie. Le phénotype pourra varier en fonction de la mutation.
  • Dans le cas des amyloses dites « sauvages » on retrouvera majoritairement des phénotypes cardiaques (ATTR-CMwt). (2,3)

L’amylose à transthyrétine héréditaire

L’origine de l’amylose à transthyrétine héréditaire est liée à une mutation provoquant la déstabilisation de la protéine de transthyrétine, entrainant une mauvaise conformation du tétramère et une réorganisation en fibrilles amyloïdes. Ces mutations rares héréditaires sont dites autosomiques dominantes.

Le risque qu’un parent atteint transmette cette mutation à ses enfants est donc de 50%, sa pénétrance est dite incomplète. Cette pénétrance est variable selon plusieurs facteurs tels que l’origine géographique, l’âge d’apparition de symptômes dans la famille ou encore de l’âge du porteur asymptomatique.(4,5)

Les amyloses héréditaires sont rares avec, en Europe, une incidence estimée à moins de 1 cas pour 100 000 habitants ; parmi celles-ci, l’ATTR-PN est la plus fréquente. Les estimations de la prévalence mondiale de l’ATTR-PN s’échelonnent entre environ 1/100 000 et 1 sur 1 million d’habitants selon la région, avec une forte concentration de la mutation la plus courante, V30M, dans les pays endémiques que sont le Portugal, la Suède et le Japon. La plus grande proportion de personnes souffrant de l’ATTR-PN provoquée par la mutation V30M se trouve dans le nord du Portugal avec une incidence estimée à 1 personne sur 538.

Il existe une grande variabilité dans l’âge d’apparition de l’ATTR-PN avec une apparition des symptômes pouvant survenir en général entre 20 et 70 ans. En cas d’apparition tardive, l’évolution de la maladie peut entraîner une progression plus rapide qu’en cas d’apparition précoce.(6-8)

L’amylose à transthyrétine sauvage

L’amylose à transthyrétine sauvage (ATTRwt), est caractérisée elle par une déstabilisation spontanée de la transthyrétine qui se dissocie en protéines mal conformées, formant ainsi les fibrilles amyloïdes se déposant principalement dans le coeur. Malgré la présence de dépôts amyloïdes partout dans le corps, les symptômes extra cardiaques sont rares.(3,4)

L’ATTRwt est une maladie de la sénescence puisque les dépôts intracardiaques toucheraient un quart des patients de plus de 80 ans et plus de 50 % des plus de 90 ans dans les séries autopsiques.

L’amylose sauvage est plus fréquente chez les sujets âgés et touche principalement les hommes caucasiens de 65 ans ou plus. La moyenne d’âge est de 76,4 ans au diagnostic (registre THAOS). La prévalence selon la population européenne standard de l’ATTR de type sauvage chez les plus de 75 ans a été estimée dans une étude espagnole de 2018 à 2,59% (4,15% pour les hommes et 1,03% pour les femmes). Ces résultats seraient plus importants encore chez les hommes de plus de 85 ans avec une prévalence estimée à 1/10.(2,9-11,15)

Des dépôts amyloïdes ont été retrouvés chez 25% des patients de plus de 85 ans autopsiés au sein d’une cohorte finlandaise. C’est également le cas au sein d’une cohorte italienne où 43% des patients de plus de 75 ans autopsiés présentaient des dépôts amyloïdes (50% à chaines légères et 50% à transthyrétine). On retrouvait ces dépôts en particulier chez les patients avec une insuffisance cardiaque, une hypertrophie du ventricule gauche et une fibrillation atriale. On estime donc qu’une partie plus élevée que ce qui était précédemment estimé de la population pourrait être concernée par les amyloses ATTR de type sauvage.(12,13)

 

Bien que l’amylose AL ait longtemps été la forme plus fréquente des amyloses cardiaques, la prévalence des formes ATTR a été sous-estimée. En effet, les amyloses héréditaires pourraient représenter à elles seules plus de 5 % des cardiopathies hypertrophiques. De plus, de récentes études rapportent que les amyloses cardiaques ATTR représenteraient 8% des cardiopathies hypertrophiques, 13% des insuffisances cardiaques à fraction d’éjection préservée et 16% à 22% des sténoses aortiques.(14)

L’étude ePACT se basant sur une analyse du SDNS a permis d’estimer le nombre d’amylose à transthyrétine à phénotype cardiaque en France diagnostiquée entre 2011 à 2017 à 4815 patients.(14)

Ce qu’il faut retenir

Il existe différents types d’amylose à transthyrétine(2,3) :

  • L'amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh) dont les manifestations cliniques varient en fonction de la mutation :
    • Cardiomyopathie (ATTR-CM)
    • Neuropathie (ATTR-PN)
    • Mixtes, cardiomyopathie et neuropathie
  • L'amylose à transthyrétine sauvage (ATTRwt) que se manifeste principalement par une cardiomyopathie (ATTR-CM)

L’amylose à transthyrétine est une maladie complexe, évolutive et menaçant le pronostic vital dont le diagnostic ne doit pas être retardé.

  1. Genetics home reference (NIH). Transthyretin amyloidosis. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/transthyretin-amyloidosis. Consulté le 22 août 2022
  2. Donnelly JP, Hanna M. Cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med. 2017;84(12 suppl 3):12-26. DOI: 10.3949/ccjm.84.s3.02
  3. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation. 2012;126(10):1286-1300. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.078915
  4. Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007;36(4):411–23. DOI: 10.1002/mus.20821
  5. Hellman U, et al. Heterogeneity of penetrance in familial amyloid polyneuropathy, ATTR Val30Met, in the Swedish population. Amyloid 2008;15(3):181–6. DOI: 10.1080/13506120802193720
  6. Ando Y, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:31. DOI: 10.1186/1750-1172-8-31
  7. Hou X, et al, Transthyretin and familial amyloidotic polyneuropathy. Recent progress in understanding the molecular mechanism of neurodegeneration FEBS J 2007 Apr;274(7):1637-50. DOI: 10.1111/j.1742-4658.2007.05712.x
  8. Planté-Bordeneuve V, Said G. Familial amyloid polyneuropathy, Lancet Neurol 2011 Dec;10(12):1086-97. DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70246-0
  9. Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, Hawkins PN, Wechalekar AD. Updates in cardiac amyloidosis: a review. J Am Heart Assoc. 2012;12:e000364. DOI: 10.1161/JAHA.111.000364. Epub 2012 Apr 24
  10. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733-2779. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284
  11. Nativi-Nicolau J et al. Temporal Trends of Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy in the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey, J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2021 Oct, 3 (4) 537–546
  12. M. Tanskanen et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: A population-based autopsy study, Annals of Medicine. 2008;40(3):232-9. DOI: 10.1080/07853890701842988
  13. Porcari A, Bussani R, Merlo M, Varrà GG, Pagura L, Rozze D and Sinagra G (2021) Incidence and Characterization of Concealed Cardiac Amyloidosis Among Unselected Elderly Patients Undergoing Post-mortem Examination. Front. Cardiovasc. Med. 8:749523. DOI: 10.3389/fcvm.2021.749523
  14. T. DAMY, O. LAIREZ, V. ALGALARRONDO, P. CHARRON, Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) AMYLOSES CARDIAQUES 2020-2021, https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-12/pnds_amyloses_cardiaques_v20_version_finale_31082021.pdf
  15. Laroussi M-S et al. Prevalence of wild type ATTR assessed as myocardial uptake in bone scan in the elderly population, International Journal of Cardiology Volume 270, 1 November 2018, Pages 192-196. DOI : https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.06.006